1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (2)
1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (2)
Genomic Instability 유전체 불안정성
노화의 징표들 가운데 첫번째로 알아볼 것은 genomic instability 유전체 불안정성이다. 유전체는 '한 세포나 개체가 가지고 있는 모든 유전 정보의 집합'이다. 사람은 DNA 분자의 형태로 유전 정보를 저장하고 있으며, DNA는 세포의 핵 nucleus과 미토콘드리아 mitochondria에 존재한다.
시간에 따른 유전체의 손상이 노화의 특징이다. DNA의 안정성은 세포 내.외부의 물리적, 화학적, 생물학적 요인에 의해 끊임없이 위협받고 있다. 손상된 DNA의 형태는 점 돌연변이 point mutation, 위치 이동 translocation, 염색체의 획득과 소실 chromosomal gains and losses, 텔로미어 단축 telomere shortening, 유전자 파괴 gene disruption 등오로 나타난다. 이러한 손상을 막기 위해 세포는 손상을 수선하는 매카니즘을 작동시키고 있다. 유전체의 손상은 DNA자체의 손상뿐만 아니라 DNA가 들어 있는 핵의 구조에 결함이 일어날 때도 일어난다. 각각의 DNA의 손상에 대해 좀 더 자세히 알아보자.
Nuclear DNA 핵 DNA
핵 DNA의 돌연변이나 염색체 수의 이상 chromosomal aneuploidies, 카피 수의 변화 copy number variations등이 노화와 연결되어 있다는 증거가 있다. 핵 DNA의 변화에 의해 필수적인 유전자를 망가뜨리거나 발현 정도를 변화시켜서 결과적으로 세포의 기능을 바꾸고 노화에 이르게 된다.
사람과 쥐를 대상으로 한 실험적 증거는 다음과 같다. DNA 손상을 수리하는 매카니즘이 고장난 경우, 쥐에서는 노화가 빨라지고 사람에서는 비정상적 노화가 일어나는 질병들 Werner syndrome, Bloom syndrome, xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy, Cockayne syndrome, Seckel syndrome 로 나타난다. 염색체의 분리를 정확하게 유지하는 단백질 BubR1 을 발현시킨 쥐는 aneuploidy 와 cancer가 줄어들 뿐만 아니라 건강 수명 healthy lifespan이 늘어나는 현상을 관찰했다.
유전체 손상을 심화시켰을 경우와 방지했을 경우에 각각 노화의 정도가 심해지거나 약해지는 실험적 결과를 통해., 핵 유전체의 손상과 노화가 관련되어 있음을 알 수 있다.
Mitochondrial DNA, mtDNA 미토콘드리아 DNA
미토콘드리아 DNA는 산화적인 환경, DNA를 보호하는 히스톤 단백질이 없는 것, 핵에 비해 손상 수선 매카니즘이 강력하지 않은 점 때문에 미토콘드리아 DNA의 손상이 노화에 미치는 영향이 두드러질 것으로 얘상되었다. 예상과는 달리 산화에 의한 mtDNA 손상보다는 오히려 mtDNA의 복제 에러에 의한 돌연변의 정도가 더 큰 것으로 드러났다.
최초로 mtDNA가 노화와 관련있다는 증거는 노화의 징후를 나타내는 질병, human multisystem disorder 이 mtDNA의 돌연변이에 의한 것임이 밝여지면서이다. 또 mtDNA 중합효소가 없는 쥐는 mtDNA의 무작위 돌연변이와 결실과 함께 비정상적인 노화가 일어나고 수명이 단축되는 것을 확인했다. mtDNA의 돌연변이가 노화로 이어지는 것을 좀 더 명확하게 하려면 됼연변이를 방지하는 실험조건에서 노화의 진행이 더뎌지는 것을 증명할 수 있어야 한다.
Nuclear Architecture 핵 구조
DNA분자의 손상 뿐만 아니라 DNA를 보존하고 있는 핵의 구조 변화도 유전체의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 핵의 라미나 nuclear lamina는 염색체의 안정성을 유지하는 데 도움을 주는 구조체다.
핵의 구조가 노화와 연결되어 있다는 증거는 nuclear lamina의 구성 요소의 결함이 조기 노화 질병 Hutchinson-Gilford (HGPS)과 Néstor-Guillermo progeria syndromes (NGPS)을 일으킨다는 사실을 발견하면서이다. Nuclear lamina의 구성 성분인 prelamin A나 progerin의 발현을 줄이면 쥐의 HGPS를 발병 속도를 늦추거나 수명을 늘릴 수 있음을 확인한 실험이 있다. 핵 구조를 강화시키면 노화를 늦출 수 있을 것이란 가설을 증명하기 위해서는 실험이 더 필요하다.
유전체가 손상될수록 노화가 뻘리 일어나는 현상이 관찰된다. 핵 DNA, mtDNA, 핵의 구조 변화를 통해 유전체가 손상되는 것이 노화의 징표로 인정되는 이유이다. 유전체 손상을 막는 노력이 노화를 늦추거나 방지하는 방법이 될 수 있다.