1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (4)

1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (4)

Epigenetic Alterations 후생유전학적 변화들

후생유전적 epigenetic인 변화는 DNA 염기 서열의 변화가 아닌 그 이외의 변동에 의해 유전자의 발현에 영향을 미치게 되는 현상들을 말한다. DNA의 메틸화 양상의 변화, 히스톤 histone 단백질의 변형과 염색질 재구성 chromatin remodeling 등이 있다. 후생유전학적인 변형은 DNA methyltransferase, histone acetylase. deacetylase. methylase. demethylase 등의 효소에 의해 이루어진다.

Histone Modifications 히스톤 변형

히스톤 histone은 핵속에 존재하는 단백질이다. DNA가 히스톤 주위를 감싸면서 압축되어 긴 DNA 사슬이 제대로 핵 안의 공간에 배치될 수 있게 된다. 히스톤은 DNA의 압축 배열의 역할뿐만 아니라 히스톤 단백질의 변형에 의해 유전자 발현에도 영향을 미친다. 히스톤 단백질은 H1, H2A, H2B, H3, H4 의 종류가 있다.

히스톤의 메틸화 histone methylation은 무척추동물 invertebrates에서 노화의 징표 기준을 만족시킨다. 선충 nematodes과 파리 flies에서 H3K4, H3K27의 메틸화를 막았을 때 (히스톤 단백질 H3의 아미노산 서열 중, 4번째의 라이신 lysine과 27번째 라이신의 메틸화, K는 lysine을 뜻하는 단축 기호이다) 수명이 증가했다. 이 변화가 순전히 후생유전학적 변화에 의한 것인지 히스톤 변형에 의한 유전자 발현에 의한 것인지는 확실하지 않다.

Sirtuin 계열의 탈아세틸화 효소 Sirtuin family protein deacetylase도 노화와 관련이 있다. 선충의 sir-2.1을 과량발현시키면 수명이 증가했다. 포유동물인 쥐의 경우에도 SIRT1을 발현시키면 수명은 증가시키지 않았지만 노화에 따른 나쁜 변화들을 개선시킬 수 있는 것으로 나타났다. SIRT1의 유익한 효과는 유전체 안정성, 대사 효율 향상 등에 의한 것으로 보인다. SIRT6의 경우, 노화에 대한 영향이 더 뚜렷하게 나타났다. SIRT6가 없는 쥐의 노화가 촉진된 반면, 과량발현시키면 수명이 증가했다. 미토콘드리아에 존재하는 SIRT3는 히스톤이 아니라 미토콘드리아에 존재하는 단백질의 탈아세틸화를 통해 식이 제한 dietary restriction에 의한 수명 연장에 효과를 나타냈다.

DNA Methylation DNA 메틸화

노화에 따른 DNA의 메틸화 양상의 변화가 일어난다는 사실은 알려져 있다. Progeroid syndromes의 쥐에서 얻은 DNA의 메틸화 양상은 정상적인 노화를 겪은 쥐의 DNA 메틸화 양상과 비슷했다. 그러나 DNA 메틸화를 변형시켜서 수명이 달라지는가를 실험적으로 직접 증명하지는 못했다.

Chromatin Remodeling 염색질 재구성

DNA나 히스톤을 변형시키는 효소들과 함께 염색질을 재구성하는 단백질들도 노화와 관련이 있다. Heterochromatin protein 1a (HP1a), Polycomb group proteins, NuRD complex 등의 양이 노화에 따라 줄어든다고 알려져 있다. 이들은 염색질 구조 chromatin architecture를 결정한다. 파리에서 HP1a를 없애면 수명이 줄어들고 과량발현시키면 수명이 증가했다.

반복되는 DNA 서열 지역 repeated DNA domains에서 heterochromatin이 형성되면 염색체의 안정성이 달라진다. 염색체의 끝부분, pericentric regions, subtelomeric regions에서 heterochromatin의 특성들-H3K9, H4K20 trimethylation, DNA hypermethylation, HP1a 결합-이 나타난다는 사실이 알려져 있다.

Transcriptional Alterations 전사 과정의 변화들

노화에 따른 유전자 발현의 변화가 일어난다는 것이 알려져 있다. 염증, 미토콘드리아, 라이소좀 분해 경로의 중요 요소들과 noncoding RNAs 등이다. Drosophila melanogaster 와 C. elegans 에서 miRNAs를 조절함에 따라 수명이 달라진다는 것을 확인하였다.

Reversion of Epigenetic Changes 후생유전학적 변화의 원상복귀

DNA의 돌연변이와 달리 후생유전학적인 변화들은 원래의 상태로 되돌릴 수 있다. 쥐에서 Histone deacetylase 저해제로 H4의 아세틸화 상태를 정상으로 되돌리면 노화에 따른 기억 이상을 피할 수 있었다. Histone acetyltransferase의 저해제는 비정상적인 노화의 증상을 개선시키고 수명을 중가시켰다. C. elegans 에서는 후생유전학적인 변형들은 세대를 거쳐 유지될 수도 있음도 관찰되었다. Resveratrol은 SIRT1의 활성을 증가시킨다고 알려져 있다.

후생유전학적인 변화들은 노화와 관련되어 있다. 후생유전학적인 변화 메카니즘을 이해하는 것은 노화 관련 질병을 막고 건강 수명을 늘리는 것과 연결되어 있다.