1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (5)

1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (5)

Loss of Proteostasis 단백질 항상성을 잃어버림

노화와 노화와 관련된 질병이 단백질 항상성과 관련되어 있음이 알려져 있다. 유전체genome 의 안정성을 유지하는 것과 마찬가지로 세포는 단백질체 proteome의 안정성과 기능성을 보존하는 시스템을 가지고 있다.

단백질이 작동하기 위해서는 제대로 된 3차원 구조를  이루어야 한다. 이 과정을 접힘 folding이라고 한다. 세포에는 단백질이 제대로 접히게 하고 안정성을 유지하는 메카니즘과 함께 잘못 접히거나 쓸모가 없어진 단백질을 분해하는 메카니즘이 있다. 이 두 메카니즘은 서로 보조를 맞춰서 세포 안의 단백질 항상성 protein homeostasis를 유지하고 있다.

노화에 따라 단백질 항상성에 변화가 온다. 단백질 접힘 protein folding에 문제가 지속되면 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 백내장과 같은 노화와 관련된 질병이 나타난다.

Chaperone-Mediated Protein Folding and Stability 샤페론에 의한 단백질 접힘과 안정성

단백질이 제대로 접힐 수 있게 해주는 단백질들을 통틀어서 샤페론 chaperone 이라고 한다. 세포가 스트레스를 받으면 샤페론 단백질들이 만들어지는데, 노화에 따라 샤페론 단백질이 만들어지는 능력이 줄어든다. 선충과 파리에서 샤페론 단백질을 과량 발현시키면 수명이 늘어났다. 쥐에서는 샤페론 보조 단배질을 없앴을 때, 노화가 빨라지는 것이 관찰되었다.

열충격에 의해 발현되는 단백질  heat-shock protein, Hsp도 샤페론의 일종이다. Hsp의 발현에 관계하는 HSF-1 전사 인자를 활성화시켰을 때 선충의 열저항성이 증가하고 수명도 늘어나는 것을 확인하였다. 약물로 heat-shock protein 72, Hsp72의 발현을 유도했을 때, 쥐의 muscular dystrophy 의 진행이 늦어지고 근육의 기능이 유지되었다.

Proteolytic Systems 단백질 분해 시스템

단백질을 분해하는 메카니즘은 다시 두가지로 나뉜다. Autophagy-lysosomal system과 ubiquitin-proteasome system이다. 이 두가지 단백질 분해 시스템은 노화에 따라 기능이 떨어진다.

mTOR 저해제인 rapamycin을 처리하면 쥐의 수명이 증가했으며 노화와 관련된 여러 징후들을 지연시켰다. 효모 yeasts, 선충, 파리에서 rapamycin에 의한 수명 연장 효과는 autophagy의 증가에 따른 것으로 밝혀졌다. Spermidine도 효모, 선충, 파리에서 수명을 연장시켰으며 autophagy를 증가시켰다. 이외에도 autophagy를 증가시키는 다양한 물질들은 autophagy을 활성화하며 수명을 연장시키는 효과를 나타냈다.

선충에서 EGF 신호를 활성화시키면 수명이 증가하는데, 이것은 ubiquitin-proteasome system의 구성 요소들의 발현이 증가 때문이다. Proteasome의 활성을 증가시키면 효묘의 수명이 증가한다. 역시 선충에서 proteasome의 구성 요소인 RPN-6의 발현을 증가시키면 단백질 독성에 의한 스트레스 proteotoxic stress 에 저항성을 나타내며 수명이 증가하였다.

[Captured from Hallmarks of Aging Figure 3, Cell 153, p1194–1217, 2013]

세포의 단백질체 항상성 유지는 노화를 방지하는 데 중요하다. 단백질이 제대로 접히도록 유지하는 시스템과 변형된 단백질을 제거하는 시스템은 나이가 들면서 기능이 떨어지게 된다. 다양한 생물 모델을 대상으로 한 실험에서, 이 두가지 메카니즘을 활성화시키면 노화가 지연되거나 수명이 늘어나는 효과를 나타냈다.