1. Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (6)

Hallmarks of Aging 노화의 징표들 (6)

Deregulated Nutrient Sensing 영양분 감지 능력의 변화

포유동물 mammals의 영양 대사의 출발은 뇌하수체 전엽 anterior pituitary에서 분비되는 성장 호르몬 growth hormone, GH이다. GH에 반응한 세포들이 분비하는 인슐린 유사 성장 인자1 insulin-like growth factor 1, IGF-1가 다음 단계를 이어간다. IGF-1가 일으키는 세포 내의 반응은 포도당 glucose에 반응하는 인슐린 insulin의 세포 내의 반응과 같다. Insulin과 IGF1의 신호전달 과정을 Insulin and IGF-1 signaling, IIS pathway라고 부른다. IIS pathway는 진화 과정에서 가장 잘 보존된 노화와 관계된 pathway다. IIS pathway의 중요한 세포 내 목표물은 FOXO family 전사인자와 mTOR complexes이다. 이들도 진화 과정에서 잘 보존되어 있다.

GH, IGF-1 receptor, insulin receptor, mTOR, FOXO, AKT 등의 돌연변이는 인간과 모델 생물들에서 장수와 연관되어 있음이 알려져 있다. 영양분 감지의 변화가 노화의 징표라는 것은 식이 제한  dietary restriction, DR에 의해 유인원과 진핵생물에서 수명과 건강수명을 늘이는 실험 결과로 뒷받침되고 있다.

[Captured from Hallmarks of Aging Figure 4A, Cell 153, p1194-1217, 2013]

The Insulin- and IGF-1-Signaling Pathway

IIS pathway의 신호를 약화시키는 여러 유전적 조작은 여러 모델 생물체들의 수명을 증가시켰다.  IIS pathway의 아랫 단계 FOXO 전사 인자가 선충과 파리에서 노화에 영향을 미친다는 사실이 알려져 있다. 그러나 쥐의 경우는 아직 그 영향이 증명되지 않았다. 최근에는 암 억제 유전자인 Pten이 IIS pathway를 저해한다고 밝혀졌다. Pten을 과량발현시킨 쥐는 수명이 늘어났다.

역설적이게 노화에 따라 GH와 IGF-1의 양은 줄어든다. IIS pathway는 정상적인 노화나 비정상적인 빠른 노화 과정에서 감소한다. 반면에 지속적인 IIS의 저하는 수명을 증가시킨다. 이 역설을 설명하는 이론은 IIS pathway의 기능 저하는 systemic damage를 막기 위한 방어 기작이라는 것이다. 지속적으로 IIS pathway를 저하시키면 세포 대사와 성장에 따른 세포 손상이 줄어들게 된다. 결과적으로 수명이 늘어나게 된다. 그러나 극단적으로 낮은 수준의 IIS pathway 는 생명에 지장을 주고 노화를 더 촉진시킬 수 있다고 한다.

Other Nutrient-Sensing Systems: mTOR, AMPK, and Sirtuins

포도당을 인지하는 IIS pathway이외에도 세포 내의 에너지와 영양분의 정도를 인지하는 시스템이 있다. mTOR는 높은 농도의 아미노산을 감지하고 AMPK는 높은 농동의 AMP를, sirtuins는 높은 농도의 NAD+를 인지한다.

mTOR kinase는 mTORC1과 mTORC2로 이루어져 있고 모든 중요한  anabolic metabolism을 조절한다. 효모, 선충, 파리에서 mTORC1의 양이 줄어들면 수명이 늘어났다. 쥐에서는 rapamycin-mTOR 저해제 을 처리했을 때, 수명이 늘어났다. 또한 유전적으로 mTORC1의 양을 줄였거나 mTORC1의 기질인 S6K1이 없는 쥐의 수명이 늘어났다. 쥐의 시상하부 신경세표 hypothalamic neuron의 mTOR 활성은 노화에 따라 증가하고 나이에 따른 비만을 유발하는데 rapamycin을 처리하여 mTOR의 활성을 저하시켰을 때, 그 경향이 역전되는 결과가 나왔다.

이상의 결과를 통해 IIS pathway와 mTORC1 pathway가 노화을 촉진시키는 주요 요인으로 보인다. 또 mTOR 의 활성을 저해하면 노화를 저해사는 분명한 효과가 나타났다. 그러나 mTOR의 활성을 저해하면 상처 아물기 wound healing, 인슐린 저항성 insulin resistance, 백내장 cataracts, 고환의 퇴화 testicular degeneration와 같은 부작용이 쥐에서 나타났다.

AMPK와 sirtuins는 IIS, mTOR와 반대의 방향으로 작용한다. 이 둘은 영양소가 부족할 때와 catabolism에 관여한다. 따라서 AMPK와 sirtuins의 활성이 증가하면 건강하게 노화가 진행된다. AMPK가 활성화되면 mTORC1의 작용을 막는다. 쥐와 선충에서 AMPK를 활성화시키면 수명이 증가했다. Sirtuins은 후생유전학적인 변화 epigenetic alterations를 통해 노화에 영향을 미친다. 그 이외에도 SIRT1은 PGC-1a를 활성화시키고 PGC-1a는 미토콘드리아 형성 mitochondriogenesis, 항산화 방어 증진, 지방산 산화 활성화 같은 다양한 대사 과정을 조절한다.

영양분 감시 신호전달 체계에 관한 지금까지의 연구결과를 종합하면 anabolic signaling은 노화를 촉진하고, 영양분 감지 기능이 줄어들면 수명이 늘어났다. 그리고 rapamycin에 의해 영양분 제한과 같은 효과를 주었을 때, 쥐의 수명이 늘어났다.